피브라즈주사(클라조센탄이나트륨)

동맥류성 지주막하출혈 처치 후 뇌혈관 경련 및 뇌혈관경련과 관련된 뇌경색, 뇌 허혈성 증상의 예방 파열된 뇌동맥류에 대해 외과적 치료 또는 혈관내 치료 등을 통해 적절하게 지혈이 완료된 환자에게 이 약을 투여한다. 지주막하출혈의 중증도, 혈전량, 뇌경색의 범위 등 환자의 상태를 고려하여 약물 투여 여부를 결정하여야 하며, 다음에 대해서는 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다. - 니모디핀 제제 등 혈관확장제 병용 투여 - WFNS (World Federation of Neurosurgical Surgeon) 분류 V 환자 - 광범위한 뇌경색 환자 - Fisher 분류 3* 이외의 환자 * 국한성 혈전 또는 CT 단면에 수직인 층에서 1mm 이상 두께의 혈액 존재(뇌내 또는 뇌실내 혈종의 유무 불문)

이 약은 두개 내 출혈을 관리한 경험이 있는 의사의 감독 하에서만 투여되어야 한다. 이 약은 응급상황에 적절하게 대응할 수 있는 의료시설에서 투여되어야 한다. 성인 권장 투여량은 클라조센탄으로서 10mg/h의 연속 정맥주입이다. 동맥류성 지주막하출혈 후 동맥류의 처치 후 최대한 신속하게 (지주막하 출혈 발생 후 약 48시간 이내) 이 약의 투여를 시작해야 하고 동맥류 파열 후 최대 15일째까지 지속 투여한다. 투여방법 투여 전 이 약 2 바이알(12mL)을 500 mL 주사용 0.9% 염화나트륨 용액에 희석하여야 한다. 각 바이알의 6mL 용액에는 클라조센탄 150 mg이 함유되어 있다. 희석 후 이 약 농도는 클라조센탄으로서 0.59mg/mL에 도달한다. 희석액은 조제 후 최대한 빨리 17 mL/h(클라조센탄으로서 10mg/h)의 속도로 연속 정맥주입 한다. - 이 약을 투여할 때는 0.2μm 필터(라인 내에 또는 주입세트 일부로서)가 있는 정맥 주입 세트를 사용해야 한다. - 이 약은 pH가 7보다 낮거나 다른 주입액과 직접 접촉하면 침전될 수 있으므로 중심정맥관 전용 루멘 또는 전용 말초 주입 라인을 사용하여 단독으로 투여해야 한다. - 24시간마다 약물을 교환해야 하며, 사용하지 않은 잔여 희석액은 폐기한다. 특수 집단에 대한 용량 조절 ● 중등도 간장애(Child-Pugh Class B) 환자에게 이 약을 투여하는 경우, 동맥류 파열 후 15일째까지 이 약을 클라조센탄으로서 5mg/h 속도로(성인 권장 투여량의 1/2) 주입하는 것이 권장된다(5.일반적 주의, 11.간장애 환자에서의 투여, 15-2)약동학적 정보 참조). 이 약 1 바이알을 500 mL 주사용 0.9% 염화나트륨 용액에 희석하고 희석액은 17 mL/h의 속도로 연속 정맥주입으로 투여한다. ● 이 약을 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP) 억제제와 함께 투여할 경우 동맥류 파열 후 15일째까지 이 약을 클라조센탄으로서 2.5mg/h의 속도로(성인 권장 투여량의 1/4) 주입하는 것이 권장된다(5.일반적 주의, 6.상호작용 참조). 이 약 1 바이알을 500 mL 주사용 0.9% 염화나트륨 용액에 희석하고 희석액은 약 8.5 mL/h의 속도로 연속 정맥주입으로 투여한다.

1. 경고 1) 배태자 독성 이 약을 임부에 투여 시 심각한 선천성 결함을 야기할 수 있으며, 이러한 결과는 동물에게 투여했을 때 동일하게 관찰되었다. 그러므로, 이 약의 투여시작 전에 반드시 임신은 배제되어야 한다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우 이 약의 치료 중 및 치료중단 이후 1개월까지는 신뢰할 만한 피임법을 사용하여 임신을 방지하여야 하며 매달 임신검사를 실시해야 한다. 2) 수유부 : 이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려지지 않았다. 따라서 이 약 투여하는 중 및 이 약 투여 후 1개월 이내에는 수유를 권장하지 않는다. 2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것 1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자 2) 임부 3) 중증 간장애 환자(Child-Pugh Class C) 4) 두개 내 출혈이 계속되는 환자 3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것 1) 저혈압 환자 2) 폐 합병증 또는 체액 저류가 있는 환자 3) 뇌부종 환자 4) 헤모글로빈 감소 환자. 헤모글로빈 농도 감소는 이 약을 포함한 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)와 관련이 있다. 임상적 필요에 따라 치료 시작 전에 헤모글로빈 농도를 평가하고 치료 중에 반복 검사를 수행하는 것이 권고된다. 5) QT 간격 연장 환자 또는 QT 간격 연장의 위험성이 있는 환자 6) 중등도 간장애 환자 (Child-Pugh Class B) 7) 임신 가능성이 있는 여성 또는 수유부 8) OATP 억제제 투여 환자에서의 병용 9) 니모디핀 제제 등 혈관확장제 병용투여 환자 (안전성·유효성이 확립되지 않음) 10) 뇌경색이 광범위하게 퍼진 환자(시술 전후 경색 포함) (안전성·유효성이 확립되지 않음) 11) WFNS 등급 V인 환자 (안전성·유효성이 확립되지 않음) 4. 이상반응 다음 표는 동맥류성 지주막하출혈 처치 환자에 대한 안전성·유효성을 평가한 클라조센탄 임상 연구 5건(AC-054-202, AC-054-301, AC-054-302, AC-054-305, AC-054-306) 통합 자료(클라조센탄 투여 환자군 1480명) 중 약물과 관련된 것으로 평가된 약물 이상반응이다. 클라조센탄 군에서 5명 이상의 시험대상자에서 발생했고 위약 군보다 발생률이 더 높았던 약물이상반응을 기재했다. 기관계 대분류 ≥5% ≥1% and <5% <1% 혈액 및 림프계 장애 빈혈 심장 장애 심방세동 빈맥 심부전 귀 및 미로 장애 청각저하 눈 장애 눈꺼풀 부종 위장관 장애 오심 구토 복수 전신 장애 및 투여부위 병태 안면부종 전신부종 부종 간담도 장애 감마-글루타밀 전이 효소증가 ALT 증가, AST 증가 저알부민혈증 대사 및 영양 장애 저나트륨혈증 신경계 장애 뇌부종 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 흉막 삼출 폐부종 코막힘 호흡 부전 폐울혈 저산소증 폐렴 산소포화도 감소 급성 호흡곤란 증후군 무기폐 혈관 장애 저혈압 홍조 5. 일반적 주의 1) 저혈압 이 약은 중등도 정도의 전신 혈관 확장 작용이 있으며 수축기 혈압(SBP) 저하를 유발한다. 이 약의 주입은 혈압이 적절하게 조절된 경우에만 시작해야 하며 이 약을 투여하는 동안 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다. 이 약 투여 중 저혈압이 발생하면 혈관수축제 치료를 시작해야 하며, 혈관수축제의 최대 권장 용량 투여에도 불구하고 혈압이 정상화되지 않으면 이 약 투여를 중단해야 한다. 2) 폐 합병증 / 체액 저류 이 약의 투여는 폐 합병증(폐부종, 폐렴, 흉막 삼출, 급성호흡곤란증후군(ARDS))의 발생률 증가와 관련이 있으며, 이는 종종 체액 저류와 연관되어 있다. 따라서 이 약 투여 중에는 적절한 혈량 상태를 유지하고 혈량 과다증을 피해야 한다. 폐 합병증의 초기 징후를 면밀히 관찰하는 것이 권고된다. 적절한 체액 관리에도 불구하고 중증의 폐 합병증(예: 폐부종)의 징후가 지속되면 이 약의 투여를 중단해야 한다. Triple H 또는 Hyperdynamic 치료가 동시에 이루어진다면, 체액 저류의 위험성이 증가하므로 체액량이 주의깊게 관리되어야 한다. 이 약의 사용은 일부 환자들의 저산소혈증을 악화시킬 수 있고, 이는 환기/관류 불일치로 인하여 낮은 SpO2(맥박 산소 측정) 또는 낮은 PaO2(동맥혈 가스)를 초래할 수 있다. 저산소혈증이 관찰되면 저산소증 치료를 시작해야 하며, 상태가 개선되지 않고 저산소혈증의 원인이 확인되지 않으면 이 약을 일시적으로 중단해야 한다. 저산소혈증이 해결된 후 이 약의 재투여로 인한 잠재적인 이익이 환자에게 미치는 잠재적 위험보다 높을 경우 이 약의 재투여를 고려할 수 있다. 3) 뇌부종 이 약의 사용으로 뇌부종이 발생하거나 악화될 수 있으므로 뇌부종이나 두개내 압력이 높은 환자에서 이 약은 잠재적 이익과 위험을 고려하여 신중하게 사용해야 한다. 이러한 경우에는 면밀한 모니터링이 권고되며 일반적인 뇌부종의 징후가 있는 경우 이 약은 중단되어야 한다. 4) 뇌출혈 이 약 투여 중 뇌출혈과 관련된 증상과 CT 영상이 모니터링 되어야 한다. 뇌내 출혈이 관찰되면 투여를 즉시 멈추고 적절한 조치를 취해야 한다. 5) 헤모글로빈 감소 헤모글로빈 농도 감소는 이 약을 포함한 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)와 관련이 있다. 임상적 필요에 따라 치료 시작 전에 헤모글로빈 농도를 평가하고 치료 중에 반복 검사를 수행하는 것이 권고된다. 6) QT 간격 연장 이 약은 QT 간격의 연장을 유도할 수 있으므로 QT 간격 연장 또는 전해질 불균형의 위험이 있는 환자에게 이 약을 투여하거나 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 병용 약물(예: 아미오다론, 목시플록사신, 퀴니딘 등)을 사용할 때 주의해야 한다. 치료를 시작하기 전 및 치료 중에 심전도를 수행하는 것이 권고된다. 7) 간장애 환자 이 약은 중증의 간장애 환자(Child-Pugh class C)에는 금기이며, 중등도 간장애 환자(Child-Pugh Class B)에는 용량을 감량하여 신중히 사용해야 한다. 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)는 아미노전이효소의 상승, 간독성 및 간부전 사례와 관련이 있다. 경증-중등도 간장애 환자에서 간기능 검사를 치료가 끝날 때까지 수행해야 한다. 임상적으로 유의하게 간 효소(AST, ALT)가 증가한 경우 또는 총 빌리루빈이 정상범위 상한치의 2배 이상으로 증가하거나 황달 등 급성 간 손상이 의심되는 경우에는 이 약을 중단해야 한다. 8) 임신 가능성이 있는 여성 이 약은 태아 기형을 일으킬 수 있으므로 임신 가능성이 있는 여성에서 비임신이 확인된 후 이 약을 투여하여야 한다. 이 약 투여 중단 후 1개월 동안은 임신을 해서는 안 된다. 9) 연구에 포함되지 않은 환자군 이 약의 안전성과 유효성은 뇌경색이 광범위하게 퍼진 환자(시술 전후 경색 포함)와 WFNS 등급 V인 환자, Fisher 분류 3* 이외의 환자에서는 확립되지 않았다. * 국한성 혈전 또는 CT 단면에 수직인 층에서 1mm 이상 두께의 혈액 존재 (뇌내 또는 뇌실 내 혈종의 유무 불문) 10) 다른 약물과 병용 ① 주사 또는 경구 니모디핀과 병용 이 약과 니모디핀을 병용투여 시 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로 병용이 권장되지 않는다. 두 약물의 알려진 약리학적 작용으로 인해 폐 합병증(주로 폐부종)의 빈도가 증가할 수 있다. ② 니모디핀 이외의 혈관확장제와 병용 이 약과 니모디핀 이외의 혈관확장제의 병용투여에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로 병용이 권장되지 않는다. ③ OATP 억제제와 병용 이 약을 OATP 억제제와 병용 투여할 경우 용량을 감량하여 신중히 투여한다. 11) 이 약을 투여받는 동안 환자는 중환자실 또는 그와 동등한 환경에 있으므로, 운전 및 기계 조작 능력의 장애는 이 환자들에게는 의미가 없다. 12) 기타 출혈(유리체 출혈, 소화관 출혈 등)이 있는 환자 환자의 상태를 충분히 관찰하고 신중하게 투여한다. 6. 상호작용 1) 일반 사항 • 이 약은 유방암 내성 단백질(BCRP, 임상적 유의성은 낮음)과 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP)의 기질이다. • CYP 효소 : 이 약은 주로 미변화체로 배설되므로 CYP P450 효소 억제제 또는 유도제의 병용 투여는 이 약의 약동학(PK)에 영향을 주지 않을 것으로 예상된다. 이 약은 사람의 CYP 효소를 억제하거나 유도하지 않으므로 CYP 활성에 따라 청소율이 달라지는 병용 약물의 PK에 영향이 없을 것으로 예상된다. • BCRP 억제제 : 간에는 BCRP의 특정 억제제가 없기 때문에 BCRP의 억제제와의 잠재적 상호작용은 가능성이 낮은 것으로 판단된다. • 약물 수송 단백질 : 이 약은 임상적으로 유의한 농도 범위에서 약물 수송 단백질을 억제하지 않는다. 따라서 이 약은 약물 운반체의 기질인 병용 약물의 분포에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 2) 병용 주의 의약품명 임상 증상·조치 방법 기전·위험 인자 니모디핀 -니모디핀과의 병용 투여에 대한 안전성·유효성이 확립되지 않았다. -이 약과 니모디핀을 병용투여 할 때 두 약물의 알려진 약리학적 작용으로 인해 폐 합병증(주로 폐부종)의 빈도가 증가할 수 있다. -니모디핀과 이 약 모두 유효 용량에서 혈압을 감소시키므로 병용 시 주의가 필요하다. -이 약과 니모디핀 주사의 병용에 대해서는 데이터가 제한적이다. -경구 니모디핀과의 병용은 이 약의 PK에 영향을 주지 않는다. -동맥류 파열로 인한 동맥류성 지주막하출혈 환자의 임상시험 데이터에 대한 population PK/PD 분석 결과, 이 약은 경구 니모디핀의 PK에 유의미한 영향이 없는 것으로 나타났다. -니모디핀과 이 약 모두 유효 용량에서 혈압을 감소시키므로 혈압 저하 효과가 증가될 수 있다. 니모디핀 이외의 혈관확장제 (니카르디핀 염산염 등) -니모디핀 이외의 혈관확장제와의 병용 투여에 대한 안전성·유효성이 확립되지 않았다. -혈압 저하 효과가 증가될 수 있으므로 병용 시 주의가 필요하다. 이 약 및 이들 약제는 혈관 확장 작용을 가지므로 혈압 저하 효과가 증가될 수 있다. OATP1B1/1B3을 억제하는 약제 (리팜피신/사이클로스포린 A, 로피나비르, 리토나비르 등) 이 약과 OATP 억제제를 함께 투여하려면 용량 조절이 필요하다. (용법·용량 항 참고) OATP1B1/1B3의 저해 작용에 의해, 이 약의 혈장 중 농도가 상승할 가능성이 있다. 건강한 시험대상자에게 OATP 억제제와 이 약을 병용 투여 시 이 약의 전신 노출이 3-4배 증가했고 이는 임상적으로 유의했다. 항정 상태에서의 분포 용적(Vss)과 청소율은 각각 2.4배, 3.9배 감소하였다. QT 연장을 일으키는 것으로 알려진 약물 (아미오다론, 목시플록사신, 퀴니딘 등) 이 약과 병용 시 QT 간격 연장, 심실성 부정맥 (TdP 포함)과 같은 심각한 이상반응을 일으킬 수 있다. 치료를 시작하기 전 및 치료 중에 심전도를 수행하는 것이 권고된다. 이 약 및 이들 약제는 모두 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있기 때문에, 병용에 의해 작용이 증강할 우려가 있다. 7. 임부, 수유부에 대한 투여 1) 임부 임부가 이 약을 사용한 데이터는 없으며, 동물 시험 결과 배아독성과 최기형성이 나타났다. 따라서 이 약은 임신 중 금기이다. 2) 수유부 이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려지지 않았다. 수유를 받는 소아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 따라서 이 약 투여하는 중 및 이 약 투여 후 1개월 이내에는 수유를 권장하지 않는다. 3) 수태능 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)는 사람의 정자 형성에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 랫드에 대한 비임상 독성시험에서 이 약 투여 후 수컷과 암컷의 수태능에 영향은 없었다. 8. 소아에 대한 투여 19세 미만 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 9. 고령자에 대한 투여 75세 이하 고령자에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 75세를 넘는 고령자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 임상시험에서 확립되지 않았다. 10. 신장애 환자에서의 투여 신장애 환자에게 용량 조절이 필요하지 않다. 11. 간장애 환자에서의 투여 경증 간장애 환자(Child-Pugh Class A)에서 용량 조절이 필요하지 않다. 중등도 간장애 환자(Child-Pugh Class B)에서는 용량 조절이 필요하다. 이 약은 중증 간장애 환자(Child-Pugh Class C)에는 투여 하면 안된다. 12. 과량투여시의 처치 이 약은 건강한 시험대상자에게 최대 60mg/h로 6시간까지 투여되었다. 과량 투여의 첫 번째 징후는 빠르게 나타나는 중증의 두통으로 오심과 구토가 동반될 수 있다. 과량 투여 시 주입을 중지하고 필요에 따라 표준 지지요법을 취해야 한다. 13. 적용상의 주의 1) 1회용 바이알이다. 이 약은 의료 전문가가 무균상태를 유지하며 조제해야 한다. 2) 이 약은 환자에게 투여하기 전에 미립자 및 변색 여부를 육안으로 검사해야 한다. 입자가 없는 투명한 용액만 사용해야 한다. 3) 바이알을 개봉한 후에는 최대한 빨리 희석하여 주입해야 한다. 4) 다른 의약품과의 호환성 연구가 수행되지 않았으므로, 이 약을 다른 의약품과 혼합하거나 사전 세척 없이 동일한 주입 라인을 통해 투여해서는 안 된다. 14. 보관 및 취급상의 주의사항 1) 주사용 0.9% 염화나트륨 용액에 희석한 후 25°C에서 26시간 동안의 안정성이 입증되었다. 희석 후 즉시 사용하지 않는 경우, 희석액은 검증된 무균 조건하에서 관리되어야 하고 2~8°C에서 최대 48시간까지 보관할 수 있다. 2) 미개봉 바이알은 냉장 보관하거나 냉동해서는 안 된다. 개봉했거나 바늘로 찔러 넣은 바이알은 보존제가 포함되어 있지 않으므로 보관해서는 안 된다. 3) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다. 4) 보존제가 들어 있지 않으므로 조제 후 병 안에 남아 있는 미사용 부분은 재사용 하지 말고 폐기해야 한다. 사용하지 않은 제품이나 폐기물은 적절한 절차에 따라 처리해야 한다.

밀봉용기, 실온(1~30℃)보관